幽门螺杆菌研究获重大突破！这种美容因子竟是致癌帮凶

每日头条讯：40 年前的一天，一位来自澳大利亚的年轻医生在工作之余拿起一瓶 “饮料” 一饮而尽。随后几天，恶心、呕吐、胃部灼痛的症状让他苦不堪言，但同时也让他欣喜若狂。

2005 年，已年过半百的马歇尔被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他发现了胃溃疡的元凶——幽门螺杆菌。而当年他以身试毒的故事也不胫而走，至今被医学界广为传颂。

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FGF 早期从牛组织中提取得到，主要由脑组织分泌。顾名思义，FGF 的主要功能是促进成纤维细胞分裂生长，在组织修复愈合领域应用广泛。

临床上，FGF 常用于医美手术后的创面修复，也广泛添加在各种美容产品之中。烧伤、溃疡等创面的康复也离不开 FGF 的强大作用。正因为这种化腐朽为神奇的功能，FGF 受到了广大爱美人士的青睐。

然而，FGF 强大的促分裂能力也加速了细胞的癌变。研究人员首先发现，胃癌组织中异常表达高丰度的 FGFR4，这是一种 FGF 受体，可以介导 FGF 的生物效应。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

公共数据库的分析说明，胃癌中 FGFR4 的高表达与不良预后相关，具体来说就是高表达 FGFR4 的患者总生存期和无病生存期更短。

进一步的小鼠实验证实，Hp 感染会促进胃癌细胞中 FGFR4 的表达。同时，Hp 也激活了胃癌细胞的 STAT3 分子，并促进了磷酸化 STAT3 的入核。

一个猜想浮现在研究人员的脑海中：Hp 通过激活 STAT3 通路来上调 FGFR4 的含量。为了验证这一猜想，他们分别在细胞和小鼠实验中使用了 STAT3 的抑制剂。正如预料的那样，在 Hp 感染的胃癌细胞中抑制 STAT3 后，FGFR4 的含量也随之减少。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

STAT3 作为一种经典的转录因子，常常通过结合靶基因的启动子来促使下游分子表达。因此，研究人员进一步预测出 FGFR4 的启动子具有结合 STAT3 的能力，并利用荧光素酶报告实验加以验证。接下来经过筛选，一共有 6 个结合位点进入了待选名单。

结合位点的确定则通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验进行。结果表明，这 6 个候选位点中有 2 个位点显著结合了 STAT3。用 IL-6 激活 STAT3 之后，这 2 个位点的富集丰度明显升高，进一步证明Hp 诱导 STAT3 的活化来上调 FGFR4 的表达。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

不过，作为 FGF 的受体，FGFR4 并不能单独行使功能，需要 FGF 的参与方能发挥作用。而 FGF 又拥有众多亚型，挑选出具体的亚型分子是后续工作的重点。

经过实验和数据库分析，研究人员的目光锁定在了 FGF19 上。胃癌中 FGF19 的含量比正常胃组织高，Hp 感染后胃癌细胞的 FGF19 表达进一步上升。

FGF19 又是如何发挥功能的？研究团队用 FGF19 刺激肿瘤细胞，他们发现，FGF19 会促进细胞内 STAT3 的活化，并且这种促进效应由 SRC 分子介导。

之前的研究已经证实 Hp 感染后会激活 STAT3，进而上调 FGFR4。上调的 FGFR4 结合 FGF19 后反过来再次激活 STAT3。这样的正反馈环路将 Hp 的生物学效应不断放大。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

可是这样的正反馈环路对胃癌的发生发展又有什么作用呢？研究人员利用细胞学实验发现，正反馈环路的存在促进了胃癌细胞的生长。

细胞周期和细胞凋亡是与细胞生长最相关的两个研究方向，Hp 所致的正反馈环路则明显抑制了胃癌细胞的凋亡。抑制环路的关键分子可以使胃癌细胞的生长受限，凋亡增加。

至此，研究人员提出了 Hp 致癌的关键机制：感染 Hp 之后，肿瘤细胞会产生大量的 FGF19，和 FGFR4 结合后激活了下游通路，促进了肿瘤的生长。同时，FGF19 也会使肿瘤细胞产生更多的 FGFR4，将 FGF19 的致癌效应进一步放大。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

Hp 如何促进 FGF19 的表达仍需要进一步探讨，但关键分子的发现为胃癌的防治提供了新的思路。从 40 年前的那杯 “饮料” 开始，Hp 的真面目正在一代代科研人员的接力中逐渐明晰。

参考资料：

1、中华医学会, 等.  幽门螺杆菌感染基层诊疗指南（2019 年）. 中华全科医师杂志, 2020, 19(5) : 397-402. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20200223-00158.

2、Xing Zhang, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop

involving SRC signaling in gastric cancer. Gastroenterology. 2022; S0016-5085(22)00505-4. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.